21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道
报道链接：类器官崛起，或颠覆动物实验行业 - 21财经 (21jingji.com)
新药研发失败率高的一个重要原因在于，体外模型跟人体真实环境相差较大。
如果在体外建一个活的个性化模型，然后用其进行多种药物的药效评估，效果将可能非常接近真实环境下的反应，能大大提高研发效率。
而类器官在该领域大有可为。希格生科创始人兼CEO张海生表示，类器官不仅能够更细致真实地模拟人体的反应，还能够对病程溯源，还原整个病变过程。有助于提高新药研发效率，尤其是提高药物反应率以及临床成功率。
此外，类器官或将颠覆动物实验行业。今年1月，《Science》期刊发文，FDA不再要求在药物临床试验前进行动物试验。虽然在目前，并不意味着新药开发不用做动物实验了（而且需要较长的路要走），但FDA还是给了新技术替代传统的动物实验一个机会，所以给新技术特别是“类器官”行业的商业化带来市场想象空间。
2022年8月，在没有传统动物实验的疗效数据下，基于在类器官芯片研究中的临床前数据上，赛诺菲的sutimlimab获FDA批准进入新适应症的临床试验。
值得注意的是，来自深圳的Biotech希格生科率先布局。张海生介绍，类器官疾病模型平台是希格生科独有的平台技术，也是该公司重点搭建的底层基建。
类器官疾病模型接近病人基因组学特征，可在药效评价及新靶点发现中发挥关键作用，希格生科利用该底层技术结合AI技术筛选、优化、开发first-in-class小分子创新靶向药。
布局弥漫性胃癌靶向治疗
胃癌是一种胃黏膜上皮的恶性肿瘤，全球范围内五年存活率小于10%。其中，弥漫性胃癌（Diffuse Gastric Cancer，DGC）属于浸润性胃癌，约占总数的三分之一。这种亚型恶性程度较高、病程短、发展快且预后较差，患者五年生存率低，被称为“胃癌中的胃癌”。
此外，胃癌的发病率有明显的地域特征，高发于东南亚而非欧美。因此，国际药物开发巨头们布局较少，有利于差异化竞争。
来自深圳的Biotech企业——希格生科致力于填补弥漫性胃癌（DGC）的市场空白。
其现有在研项目转化自哈佛大学Dana-Farber 癌症研究所Adam Bass 教授研究团队，阐明了弥漫性胃癌发病的分子机理，并在全球范围内首次发现针对弥漫性胃癌的有效药物靶标。相关论文已发表于癌症研究顶级杂志Cancer Discovery，希格生科创始人张海生系第一作者。
创始团队不仅阐明了弥漫性胃癌发病的分子机理，还发现针对弥漫性胃癌的有效药物靶标FAK。同时还建立了专有的体内模型和体外类器官模型，结合 AI 设计开发出了新型FAK抑制剂，有望为DGC的靶向治疗提供新型方案。
张海生所在的哈佛大学Dana-Farber癌症研究所属于研究型医院，除了基础研究转化，还有1100项在研的临床实验项目，研究人员的研究可以实现迅速转化，即与药厂合作进行临床实验，治病救人。因此，研发动力也大大增强。
从学界跨到产业界并不容易。好在张海生曾担任MIT-CHIEF（麻省理工学院-中国创新与创业论坛）的主席，期间频繁接触创业者与投资机构，并带着初创项目开展全球路演，从中积累起自己对于产业与商业感知。
张海生介绍，希格生科是一家基于类器官疾病模型的癌症创新靶向药研发公司，利用接近病人基因组学特征的类器官疾病模型在药效评价及新靶点发现中的关键作用，结合AI人工智能筛选、合成和优化小分子化合物来开发first-in-class创新靶向药。
目前希格生科有三条药物管线，其中最快的是DGC靶向治疗管线，现已处于IND-enabling阶段，预计今年年底会递交IND批件。
除了胃癌，首条管线的靶点对于乳腺癌和卵巢癌也具有治疗潜力。该公司也在推进针对这些适应症的管线，可能会选择联用或者 PROTAC 疗法。
第二条管线是针对泛癌种靶点的靶向药，目前还未披露靶点信息，只是提及该靶点具有极大的治疗潜力和市场价值。该管线正处于从先导化合物到PCC的优化阶段。
值得一提的是，在化学合成上，希格生科与晶泰科技达成深度合作。“我们与晶泰科技是楼上楼下，交流合作非常高效。晶泰设计合成化合物后立马送到楼上，我们验证药效后也快速反馈给楼下，因此首条管线从选定靶点到PCC（临床前候选化合物）仅用了半年多。”
“未来 3-5 年，我们计划通过授权许可（license out）或者上市等方式快速实现资金回流，继而支持后续管线和类器官疾病模型平台的发展。”张海生说。
类器官或将颠覆动物实验市场
实际上，希格生科真正的竞争力在于，其基于类器官疾病模型的药物筛选平台。
张海生介绍，类器官疾病模型平台是希格生科独有的平台技术，也是该公司重点搭建的底层基建。
不仅能加速自有管线研发，也可为其他公司提供类器官疾病模型服务，助力创新药研发。例如，当客户提供靶点之后，可以利用AI+类器官疾病模型进行药效学评估和筛选，反复验证，确定交付PCC。
类器官疾病模型平台有何特殊之处？在传统药物研发中，体外试验中使用的细胞对药物的反应与实际大相径庭，这也导致了药物研发失败率高、成本较大。
因此，利用接近人体细胞环境进行新药研发尤为关键。而类器官疾病模型平台可提供助力。
“药物在这些类器官疾病模型上的反应会更接近于病人的真实反应，这意味着，可从更早期阶段确定性能更佳的分子，能提前在临床前阶段解决在临床试验中可能遇到的问题，可显著提高新药研发成功率，节省临床开发费用。”张海生称。
类器官是一类基于人干细胞在体外培养出的、具有人体组织结构和功能的微型组织或器官。与传统2D细胞培养相比，类器官具有更稳定以及更接近人体基因组的特征，能对病程溯源，还原整个病变过程；与动物模型相比，类器官模型操作更简单，也更适合于生物转染和高通量筛选等，优势更加明显。
张海生指出，新药研发中，最重要的是效率。“动物实验到人体试验，结果可能差别很大，不少药品折戟在临床实验阶段。据此前FDA披露数据，近92%的药物在动物试验中证明了有效，却在临床试验中失败。”
与实验动物比，使用类器官也更便宜。据业内人士透露，在不用猴子且不包含化合物生成的条件下，普通靶点发现后到申报临床，国内CRO公司报价差不多在5000万左右；如果用猴子的实验价格会更贵。但如果用类器官来完成的话，价格可以省到2500万元左右。
值得注意的是，FDA通过了现代化法案2.0，取消了对动物试验的强制要求。这为类器官未来替代动物进行安全性评价，特别是药效学评价铺平了道路，类器官未来市场空间将很大。
据美国私募Insight Partners报告，2019年全球类器官市场规模为6.9亿美元，预计到2027年将达到34.2亿美元，年均复合增长率约为22.1%。
因类器官在助力药物研发方面的巨大潜力。2015年后，国际药企也纷纷入局类器官行业，默克、诺华、辉瑞、强生、阿斯利康等全球顶尖药企或投资类器官初创企业、或与类器官行业公司合作共同开发药物。
目前我国对类器官也逐渐重视。2021年1月，科技部把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务；同年11月，CDE 发布相关指导原则，首次将类器官列入基因治疗和针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则中。
在政策的推动下，国内涌现出一批积极布局的企业，科途医学、创芯国际、丹望医疗、霍德生物、重庆普罗布诺等纷纷入局。另外，药明康德、恒瑞医药、百济神州等将类器官技术应用到新药研发中。
与一众入局者相比，希格生科有何优势？张海生介绍，首先，类器官培养的门槛很高；其次，如何运用类器官建疾病模型是难点所在。因为需要对疾病领域有非常深刻的理解，例如胃癌的发病机制等，但很多公司不是从疾病出发，而从热门靶点出发follow别人，容易同质化竞争。
张海生表示，长远来看，类器官相关产品具备抢占实验动物大额市场的潜力，但过程是循序渐进的，而且是一个长期共存的状态（类似于新能源汽车与燃油车的境况）。“类器官毕竟不是真正意义上的人体器官，下一步还需要不断从技术等各个方面突破，无限接近病人的真实反应，这是一个方向性问题。”
目前类器官行业与AI制药类似，更多基于数据和算法。“我们认为类器官疾病模型应用药物研发肯定会发展为一种趋势，不过现阶段可能还需要更多时间和数据去验证。”张海生说。
（作者：魏笑 编辑：孙超逸）