胃癌作为全球致死率第三的癌症，每年死亡人数将近78万，而中国作为胃癌大国，全球将近一半的胃癌病人都在中国。但由于胃癌和肝癌在西方国家发病率不高，所以研究进展相对滞后。从病理学上，胃癌分为肠型胃癌与弥漫性胃癌，其中的弥漫性胃癌非常特别，缺少细胞粘黏，具有高侵袭性和快速腹腔转移的特征，病人晚期伴随有腹水，生存率非常低。且对现有的治疗方法如化疗和放疗以及免疫治疗不敏感，所以从医学角度上迫切的需要有效的治疗方法。
得益于TCGA (The Cancer Genome Atlas, 人类癌症基因组计划) ，团队将胃癌分为四个分子分型（Nature, 2014）1，而弥漫性胃癌属于基因组稳定型的癌症，并且发现弥漫性胃癌有其独有的基因组的改变，如约占15%的RHOA/CDH1 突变，以及另外15%不重叠的CLDN18-ARHGAP26/6融合基因。对于CDH1/RHOA突变，团队前期工作（Cancer Discovery,2020；Science Signaling, 2023）2, 3表明RHOA的突变是gain-of-function并且用疾病模型重现了弥漫性胃癌发生发展的过程，且首次发现了FAK作为弥漫性胃癌全新的靶标；并且找到了FAK抑制剂单药耐药的机制 （Clinical Cancer Research，2023）4，但是对于CLDN18-ARHGAP26/6融合基因在弥漫性胃癌中的功能却不是很清楚。2024年4月15日，希格生科创始人张海生博士与哥伦比亚大学/哈佛大学教授Adam Bass博士作为共同通讯作者在胃肠道学研究顶级杂志“Gut” （IF: 31.79） 发表研究论文“Recurrent RhoGAP gene fusion CLDN18-ARHGAP26 promotes RHOA activation and focal adhesion kinase and YAP-TEAD signalling in diffuse gastric cancer” 。张菲菲博士与Varun Sahu博士为共同第一作者。该研究阐明了CLDN18-ARHGAP26基因融合在弥漫性胃癌发生发展的功能及机制研究，并且发现潜在的治疗靶点，为带有CLDN18-ARHGAP26融合基因的弥漫性胃癌的靶向治疗带来了希望。
自Adam Bass教授领衔的胃癌与食管癌TCGA（人类癌症基因组计划）（ Nature, 2014；Nature，2017）1, 5发现了弥漫性胃癌CLDN18-ARHGAP26这一独特且高频的基因融合后，其功能一直不清楚，所以团队研究发现弥补了这一领域的空白，系统的阐述了这个融合基因的功能以及机制靶点研究。自此，团队系统的完成了弥漫性胃癌研究的三部曲工作（Cancer Discovery，2020；Clin Cancer Research，2023；Gut，2024），夯实了团队在弥漫性胃癌研究领域的全球领导者地位。
团队此前的研究表明FAK以及YAP在CDH1-/-RHOA突变的弥漫性胃癌中也是强有力的靶标（Cancer Discovery，2020），表明在弥漫性胃癌病人中，虽然具有不同的基因组改变，但似乎都指向类似的下游基因或靶点的激活，所谓的殊途同归，指示FAK与YAP是通用的弥漫性胃癌的靶点。同时，希格生科研发的FAK抑制剂以及泛癌种的YAP/TEAD抑制剂正在向临床推进，以期成为弥漫性胃癌的全球首款靶向药。
Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513:202-9.
Zhang H, Schaefer A, Wang Y, et al. Gain-of-Function RHOA Mutations Promote Focal Adhesion Kinase Activation and Dependency in Diffuse Gastric Cancer. Cancer Discov 2020;10:288-305.
Schaefer A, Hodge RG, Zhang H, et al. RHOA(L57V) drives the development of diffuse gastric cancer through IGF1R-PAK1-YAP1 signaling. Sci Signal 2023;16:eadg5289.
Peng K, Zhang F, Wang Y, et al. Development of combination strategies for Focal Adhesion Kinase inhibition in Diffuse Gastric Cancer. Clin Cancer Res 2022.
Cancer Genome Atlas Research N, Analysis Working Group: Asan U, Agency BCC, et al. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature 2017;541:169-175.
关于希格生科
希格生科是国内首家基于疾病模型的癌症创新靶向药研发公司。其最初创立于哈佛大学校园，于2020年落地深圳，并在一年内完成了近1.5亿元的天使轮融资。希格不仅是Signet的音译，而且秉承“希冀满怀，格物致知”的愿景，利用接近病人基因组学特征的类器官疾病模型在药效评价及新靶点发现中的关键作用，结合AI人工智能筛选、合成和优化小分子化合物，开发first-in-class创新靶向药。目前公司具有三条药物管线，1200㎡研发场地，500㎡实验动物房场地。希格生科的疾病模型平台不仅服务于自身药物管线，也积极赋能大药企进行新药研发，助力更多创新药的诞生。