专访 | 比动物更好的试药替身「类器官」，正迎来大药企争相布局的风口

临床失败的药物比比皆是，原因主要为缺乏临床疗效、毒性难以控制，以及类药性差。

因此，在制药圈子里，一个流传甚广的数据是：90%的药物进到临床都失败了。

这并非对最终受益于此的患者没有压力，制药企业对单个药物的投入越高，最终少数跑到上市的药物则需要患者和政府为更大的成本买单。

研药是一个需要极度理性的科技行业，曾经一度无奈执行“快杀”策略，失败得越早，越省时间和资金。直到最近这十年，一些企业尝试用流水线模式、人工智能、以及类器官等手段进行探索性的尝试。

“新药研发失败率高的一个重要原因在于，体外模型跟人体真实环境相差较大。如果在体外建一个活的个性化模型，进行多种药物的药效评估，能大大提高研发效率。”

近日，雷峰网《医健AI掘金志》对话希格生科创始人，CEO张海生博士，他指出，类器官可以以理解为一种高度模拟体内真实器官特征的，但又非常小型化的“器官模型”，在器官发育、精准医疗、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域都有广泛的应用前景。

“利用类器官疾病模型平台，不仅能更细致真实地模拟人体的反应，也能够对病程溯源，还原整个病变过程，可显著提高新药研发效率。”这为当前的药物研发提供了另一条可行性思路。

2020年12月，从哈佛大学Dana-Farber癌症研究所完成博士后的张海生，将与导师创立的生物科技公司「希格生科（Signet Therapeutics）」带回国内，落地深圳。

这是一所全球顶尖研究所，在长达70多年的发展时间里，以癌症病人的基因组学特征为基础，结合对疾病生物学原理的洞见，形成了1100项在研的临床实验项目。张海生评价，“这些美国学界的学术大牛们基本已经把大瘤种研究过了，要想再有所建树恐怕很难。”

与此同时，也不断考验着张海生这类后辈们的转化能力。

读博期间，他和导师Adam Bass教授“量体裁衣”地打造了一种药物筛选平台--专攻癌症疾病的「类器官疾病模型」。

从性能上看，利用接近病人基因组学特征的类器官疾病模型，在药效评价及新靶点发现中的关键作用，结合AI人工智能筛选、合成和优化小分子化合物，开发first-in-class创新靶向药。

如今公司成立近三年，已规划出三条全新靶点的药物管线（市面上均没有上市的类似靶点药物），其中进展最快的是全球第一款弥漫性胃癌靶向药，如果进展顺利，应该明年上半年可以进入一期临床试验。

张海生谈到，从2015年至今，基本上很多大型药企都布局了类器官的疾病筛选平台，或者直接投资/合作一些类器官行业公司。如今这一方向也愈发引起政府层面的关注，

“今年1月，《Science》期刊发文，FDA取消了临床试验前进行动物试验的强制需求，给“类器官”行业带来想象空间。今年5月，罗氏宣布成立人类生物学研究所（IHB），专注一个研究方向--类器官等人类模型系统，还请来了类器官领域的先驱Hans Clevers担任药物研究和早期开发负责人。”

这是Hans Clevers深耕学术界40多年后首次全职至工业界，释放出一个强烈的信号：药企对类器官这一方向有了血拼的意思。

未来这一赛道将迎来什么故事？希格生科将做出哪些深耕？

以下为《医健AI掘金志》与希格生科创始人&CEO张海生博士的访谈内容，并对内容做了不改变原意的编辑和整理。

《医健AI掘金志》：为什么选择在深圳创业，你是博士毕业后直接创业，中间没有去过其他公司？

张海生：大家都有感受，很多海龟创业者来自于美东，特别是波士顿，因为那里活跃着一个创业圈。

每年MIT都会举办一场名为“中国创新与创业”的论坛（MIT-CHIEF），吸引了查尔斯河两岸的中国创业者，更有远在内地的团队跨洋前来参加，但最终脱颖而出的团队不到其中的十分之一。

而且直观感受是，和美国西海岸的硅谷车库文化相比，波士顿很多创业团队都是从实验室走出来的，年龄普遍偏高。而哈佛和MIT又有不同，哈佛重做研究，但是MIT的创业氛围会更浓，因为工科强调转化，很多创始人就会比较爽快。

我在哈佛期间2018年担任过MIT-CHIEF的主席，组织来自美国东部高校的创业项目全国路演。从看别人项目路演、听投资人提问，再到自己做项目和产投界交流，这个过程我更知道产业界需要什么，也帮我积累了商业方面的人脉。

2020年早期，我们在美国成立的Signet Theraeputics入选了美东最专业的生物医药加速器Mass Connect项目，同期还有另外三支团队，我们当时是唯一入选的华人团队。

这个加速器项目的好处是，它会根据每个公司的需求为他们寻找十几位不同的导师，这些导师可能来自不同的领域，如风投、大药企的高管、咨询以及律师等等，包括全球前三的CRO公司Charles River Lab的CSO，这十几位导师会专门为一家公司进行为期两个月的专门培训指导。

至于我回深圳创立了希格生科，做起了类器官疾病模型+AI模式研发癌症创新靶向药，实际上早在2018年底借着带团队的机会到深圳考察过。

2018年7月，我们带领了30多支美东创业团队来到中国的一二线城市进行巡回路演，当时我们在国内考察时，我们MIT-CHIEF全部cover了这三十多个团队来中国的所有的费用（两个星期所有的衣食住行）。

因为作为一个学生组织拿到经费是非常难的，所以需要我们的团队成员很好的募资能力，包括是跟园区政府、跟投资人去交流，但我们做的比较好，直到现在，整个美东就只有这一个学生组织能做到这么大的规模。

这次巡回路演的城市中包括深圳，深圳的高效的政府效率以及对人才、企业落地优惠、以及生物医药产业园区的规划、以及对生物医药产业重大公共服务平台和核心技术攻关专项资助，都是极大的吸引力。后来我回到哈佛继续做了两年研究，等到技术路线和市场优势都比较成熟，2020年底我正式回国创立了希格生科。

希格生科落在了河套国际生物医药产业园，这个园区内不少企业是我们的合作企业。我们与晶泰科技是楼上楼下，交流合作非常高效。晶泰设计合成化合物后立马送到楼上，我们验证药效后也快速反馈给楼下，因此我们的首条管线从选定靶点到PCC（临床前候选化合物）仅用了半年多。

现在我们在波士顿的朋友依然保持着像当年的比较频繁的聚会习惯，这种密切的关系让我们可以在创业路上互相帮助和合作。

《医健AI掘金志》：为什么选了“类器官疾病模型+癌症靶向药”这个方向，有什么独特之处？

张海生：怎么理解类器官呢？

类器官是一类基于干细胞在体外培养出的、具有真实组织结构和功能的微型组织或器官，可为新药研发的体外试验创造接近人体的环境。

与传统2D细胞培养相比，类器官具有更稳定以及更接近人体基因组的特征，能对病程溯源，还原整个病变过程；与动物模型相比，类器官模型操作更简单，也更适合于生物转染和高通量筛选等，优势更加明显。

那么我们是怎么用好类器官做药物研发？

首先，我们从疾病出发，通过研究疾病的发病机制和病理生理过程，寻找导致疾病发生的突变基因或蛋白质等分子。

其次，利用生物技术和计算机模拟等方法，建立疾病模型，重现疾病发生发展的过程，以便找到疾病的靶点。一旦找到疾病的靶点，就会基于这个靶点开发新药。这个过程通常包括药物设计、合成、药效学研究、药代动力学研究等多个环节。

最后，我们会使用独有的类器官技术，进行多种药物的药效评估。这一环节是我们的重头戏。因为新药研发失败率高的重要原因在于，药企是用体外模型（多使用2D肿瘤细胞）、动物模型来做药效评估，跟人体真实环境相差较大。而类器官技术可以看作“在体外建一个活的个性化模型”，不仅能够更细致真实地模拟人体的反应，还能够对病程溯源，还原整个病变过程。

总结起来，我们是从疾病出发，建立疾病发生发展的模型，找到疾病的靶点，然后基于这个靶点去开发新药，最后再用类器官疾病模型做药物筛选、效果评估。整个过程是严格按照疾病本身的特点和需求来设计的，将生物标志物贯穿于整个药物研发的过程中。

另一个点，找好了技术路线，做什么药呢？

我们的大方向是癌症靶向药，包含胃癌、卵巢癌、乳腺癌、联合用药、肝癌和肺癌、以及其他泛癌种。目前进展最快的是针对弥漫性胃癌的first-in-class创新靶向药。

实际上，能在胃癌这一管线上进展顺利，得益于我的博士导师，Adam Bass教授。我所在的哈佛大学Dana-Farber癌症研究所属于研究型医院，除了基础研究转化，还有1100项在研的临床实验项目，可以说，这些美国学界的学术大牛们基本已经把大瘤种研究过了，要想再有所建树恐怕很难。Bass教授选择了胃癌，并愿意做我的联合创始人后，自然就成了希格生科的第一项在研项目。

《医健AI掘金志》：你是怎么说服Bass教授创业的？国外很多都是“导师+学生”的创业方式？

张海生：可能他是被我一再说服打动的。Bass的年龄只有40几岁，非常年轻，希格生科是他第一个参与创立的公司。

在此之前，Bass的转化项目更多是跟大型药企合作，比如转让给BMS、诺华、默沙东等公司。在我们沟通时，他一开始犹豫是否应该重心是做科研，但后来主动成为公司的联合创始人，并分担早期的一些费用。

因为做学术研究，和做创业公司的要求是不同的：

在学术界，创新性是非常重要的，研究的想法越新奇，发表的论文就会越好。在创业公司中，创新与风险之间需要寻求平衡。

有些想法可能非常有创新性，但可能只是学术研究的水平，离落地还很远；即便某些靶点非常有潜力，但也存在一些风险，比如开发周期长、成熟度不够等；此外，推广新的技术也有挑战， 毕竟我们所从事的类器官疾病模拟和创新药在是比较新的领域。

《医健AI掘金志》：国内外对类器官疾病模型是怎么看的，认可这条技术方向吗？

张海生：今年1月，《Science》期刊发文，FDA不再强制要求在药物临床试验前进行动物试验，给“类器官”行业带来想象空间。

从2015年至今，基本上大型药企都布局了类器官的疾病筛选平台，或者直接投资/合作一些类器官行业公司。

近期罗氏的声音比较大。今年5月，罗氏宣布成立人类生物学研究所（IHB），专注于推进类器官等人类模型系统领域的研究。2022年2月，罗氏聘请了类器官领域的先驱Hans Clevers，担任罗氏药物研究和早期开发负责人。这是Hans Clevers深耕学术界40多年后首次全职至工业界。据说，预计在未来四年内，IHB将发展到约250名科学家和生物工程师。

对于国内而言，也能够感受到一些推动力量，例如一些类器官芯片公司的变多了，还经常举办一些国际性会议。

但是类器官疾病模型/平台，当前还存在一些技术难点：

一致性：由于不同病人之间的器官结构和功能可能存在差异，因此从不同病人收集的器官标本在建立模型时，可能存在不一致性。即使是同一病人不同时间点收集的器官标本，也可能存在不一致性。最终会影响药物筛选和药效评价的准确性。

异质性：类器官疾病模型与真实器官之间的异质性也是一个技术难点。类器官模型通常只包含疾病的部分特征，无法完全模拟真实器官的所有结构和功能，影响了药物筛选和评价的准确性。

稳定性：类器官模型在建立后可能会随时间发生变化，特别是在长期培养过程中。这种不稳定性可能会影响药效评价的准确性，因为药物可能需要更长时间才能显示出效果。

此外，类器官从基础实验室到产业界的研发仍处于比较早期的阶段，体系的标准化等方面仍有改进空间。但正因为如此，我们和美国等其他公司在同一起跑线上。

目前为了解决技术上的问题，我们根据疾病的基因组学特征，建立了基因编辑的类器官模型，将其与动物的器官相结合。类器官毕竟不是真正意义上的人体器官，下一步还需要不断从技术等各个方面突破，无限接近病人的真实反应。

《医健AI掘金志》：你们的研发管线是怎么选择的？

张海生：目前我们有三条药物管线。都是我们根据疾病生物学的深刻洞见出发，建立疾病发生发展的模型，然后去发现靶点，从而开发相应靶点的靶向药。这样可以从根源上去避免同质化竞争。

我们不会追逐热门的靶点，而是寻找适合该疾病发生发展的独特靶点。而许多其他公司可能会选择追逐热门的靶点，或者验证已经被其他公司验证过的适应症。

所以相比较而言，我们的模式可能面临更高的早期研发风险，因为我们是在寻找新的、可能只有少数公司在做的靶点。但是一旦研发成功，就可能会拥有巨大的市场空间。

目前我们的重点工作是在某些方面的数据上有所突破，这样就能够证明，我们的平台和技术都是值得关注和投入的。更重要的是，一旦一条管线成立后，意味着我们的平台成了一个更广泛的通用平台。

《医健AI掘金志》：不过，至今三轮天使轮累计近1.5亿元融资，你们后续会对融资节奏做调整吗？

张海生：最初我们主要关注创新药的研发，并将此作为主要的融资逻辑。然而，在研发过程中，我们发现自己的平台具有更加接近病人特征的一致性和高通量等优点，不仅可以用在自己的管线中，也可以提供给其他人使用。

此外，我们在与投资人接触时，也更希望投资人关注公司的平台和类器官模型的优越性，以及该公司未来的发展潜力。也就是说，我们和投资伙伴，都要从最初的只关注创新药研发，转变为同时关注新药的价值以及赋能新药研发的类器官平台的优越性和未来的发展潜力。

长远来看，希格生科的疾病模型平台不仅服务于自身药物管线，也积极赋能大药企进行新药研发，助力更多创新药的诞生。不过这是一个循序渐进的过程，要在资本寒冬下活下去。

《医健AI掘金志》：站在制药角度去看资本寒冬，对你们和行业带来了什么影响？

张海生：首先，资本寒冬对创业公司的融资和扩张造成了影响。

公司可能需要重新考虑他们的扩张策略，一些公司可能会推迟他们的管线进展，或者在招人方面更加谨慎。但是这也可能促使一些公司更加注重效率和成本控制。

其次，市场环境的变化可能会影响候选人的价值。

在过去的几年里，市场上有一些公司为招聘候选人开出了过高的薪酬，在当前资本寒冬的情况下，这种情况可能会有所缓解，公司会更加理性地评估候选人的价值和薪酬水平。但是，一些人可能会说感受到了市场环境变化的不利，因为过去他们可能会被一些公司高薪招入，但很快又被裁掉，会影响他们的薪资判断。

第三，对于行业而言，因为资本寒冬可能会使得一些公司重新评估他们的策略和规划，更加注重基本面和业务质量，因此可能会减少市场中的过度竞争和劣币驱逐良币的情况，为真正具有创新性和实力的公司提供更好的发展环境。

而且行业里CRO企业的费用也会降低，这也降低了我们的运营成本。

《医健AI掘金志》：说完了融资规划，后续公司在平台上、管线上、团队上、竞争优势上，都有哪些规划？

张海生：公司将类器官平台作为一项重要的业务来发展，未来三年的目标是达到千万水平。目前我们没有将大模型转化为工具嵌入到平台中。因为平台的数据量还不够大，并且需要更有效的数据。我们正在探索自动化的方法，包括建立高通量平台，以增加数据量和提高数据的有效性。

公司目前有两条主要管线进展较快，其中第一条管线马上进入临床试验阶段，第二条管线正在进行临床前研究，目标是在明年下半年能够推进到IND申报。第三条管线我们也在持续推进。

团队主要由研发人员组成，其中研发团队占70-80%，此外还有与CDMO和CRO合作的中高层管理人员。

至于竞争是长期存在的，但不是我们主要的关注点，因为类器官行业还处于早期阶段，需要大家一起推动整个行业的繁荣和发展。我们更关注如何建立良好的平台和服务，提高药物的研发效率和成功率，而不是单纯地与竞争对手竞争。

而且我们认为公开技术和合作是推动行业发展的重要手段，只有整个行业起飞，才能有真正的领导者出现。